Dr. Eva Zebedin-Brandl PhD
MUW RESEARCHER OF THE MONTH, Februar 2009

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Frau Dr. Eva Zebedin-Brandl aus Anlass der 2008 im Top-Journal “Blood” erschienen Publikation „Leukemic challenge unmasks a requirement for PI3Kdelta in NK cell-mediated tumor surveillance“ [8]. Die prämierte Arbeit entstand in der Arbeitsgruppe „Experimentelle Hämato-Onkologie“ (Leitung: Univ.-Prof. Dr. V. Sexl) des Pharmakologischen Institutes. Kollaborationspartner waren Dr. R. Piekorz, Institut für Biochemie und Molekularbiologie II, Heinrich Heine Universität/Düsseldorf, sowie die Arbeitsgruppe von Univ.-Prof. Dr. P. Valent, Univ.-Klinik für Innere Medizin I, Leiter der Arbeitsgruppe Klinisch-Experimentelle Onkologie, MUW, Univ.-Prof. Dr. W. Pickl, Zentrum für Physiologie und Pathophysiologie, Institut für Immunologie, MUW, und Dr. D. Stoiber-Sakaguchi, Ludwig Boltzmann-Institut für Krebsforschung Wien. Frau Dr. Zebedin-Brandl wurde für die prämierte Arbeit 2008 der Hans–Horst-Meyer Preis der österreichischen Pharmakologischen Gesellschaft (APHAR) verliehen.

Welche Zukunftsaspekte haben PI3K-delta-Inhibitoren als Therapeutika für bcr/abl-induzierte Leukämien?
In der vorliegenden Studie wurde die Bedeutung der PI3 (Phosphoinositol-3)-Kinase-delta-Isoform (PI3K-delta) für bcr/abl-Onkogen  (Breakpoint Cluster Region/Abelson) -induzierte Leukämien untersucht. PI3-Kinasen sind zentrale Signalmoleküle der Tumorentstehung und in vielen Tumoren aktiviert. Sie gelten als wichtige Angriffspunkte neuer Therapeutika, der sogenannten Signal-Interzeptoren.

Im Rahmen der Studie entdeckte Frau Dr. Zebedin-Brandl, dass die PI3K-delta Isoform in humanen und murinen bcr/abl-positiven Leukämien hoch exprimiert ist, während eine andere Isoform – die PI3K-beta – nicht mehr vorhanden ist. Eine Hemmung oder ein Fehlen der PI3K-delta Isoform führt in vivo zu einer signifikant verlangsamten Leukämie-Entwicklung. Dieser Befund würde darauf hinweisen, dass PI3K-delta Inhibition eine sinnvolle therapeutische Option für bestimmte Leukämieformen darstellen könnte.

In weiterführenden Experimenten entdeckte jedoch Frau Dr. Zebedin-Brandl, dass auch die zytotoxische Aktivität der natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) von PI3K-delta abhängt. Unter Zuhilfenahme elektrophysiologischer Techniken entschlüsselte Frau Dr. Zebedin-Brandl auf höchst originelle Weise den zugrunde liegenden Mechanismus. Sie zeigte, dass die Entwicklung und Reifung der NK-Zelle von der PI3K-delta unabhängig ist, dass aber die Degranulation, also das „Ausspucken“ der zytotoxischen Granula durch PI3K-delta reguliert wird. Ohne PI3K-delta können NK-Zellen leukämische Zellen nicht abtöten.

Frau Dr. Zebedin-Brandl untersuchte im Folgenden in vivo den sogenannten „Netto-Effekt“ der beiden Phänomene. Was passiert in vivo, wenn die PI3K-delta sowohl in den leukämischen Zellen als auch in den NK-Zellen gehemmt ist? Sie verwendete für diese Frage transgene Mausmodelle und Transplantationsstudien und zeigte, dass sich Leukämien mit der gleichen Latenzzeit wie in Kontrollen entwickeln, wenn die PI3K-delta in den Leukämiezellen und in den NK-Zellen fehlt. Die blockierende Wirkung auf die Leukämiezellen wird durch den hemmenden Effekt auf die NK-Zellen völlig aufgehoben. Abschließend zeigte Dr. Zebedin-Brandl, dass PI3K-delta defiziente Mäuse höchst anfällig für verschiedenste Leukämieformen sind. Diese Befunde sind von hoher klinischer Relevanz und müssen bei einem zukünftigen Einsatz von PI3K-delta-Inhibitoren am Patienten bedacht werden.

Wissenschaftliches Umfeld
Ihre Forschungstätigkeit startete sie 2002 als wissenschaftliche Mitarbeiterin im Rahmen eines FWF-Projekts bei Univ.-Prof. Dr. KH. Hilber am Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Zentrum für Biomolekulare Medizin, MUW. 2004 begann sie ebenda ihre Ausbildung zum Facharzt für Pharmakologie und Toxikologie (Leiter: Univ.-Prof. Dr. M. Freissmuth). Im November 2007 promovierte sie als eine der ersten Studentinnen im neuen Doktoratsstudium (PhD) mit Auszeichnung (PhD-Thesis: „Natriumkanalplastizität im transformierenden Skelettmuskel“). Seit 2004 arbeitet Frau Dr. Zebedin-Brandl in der Arbeitsgruppe „Hämato-Onkologie“ bei Univ.-Prof. Dr. V. Sexl. Der Schwerpunkt ihrer Arbeit liegt auf PI3-Kinase-Signalwegen in lymphoiden Zellen. Frau Dr. Zebedin-Brandl verfügt über ein breitgefächertes Methodenspektrum (von Elektrophysiologie mit Einzelzellen bis zu Transplantationsstudien an genetisch modifizierten Mäusen) [1-10] und hat bereits umfangreiche Erfahrungen bei Lehr- und Vortragstätigkeit im neuen und alten Medizincurriculum gesammelt. Im Rahmen der Facharztausbildung gehört derzeit neben ihrer Forschungstätigkeit auch die Evaluation von Medikamenten zur Aufnahme in den Erstattungskodex im Hauptverband der Sozialversicherungsträger zu ihren Aufgaben.

Persönliches
Eva Zebedin-Brandl wurde 1976 in Klagenfurt geboren, maturierte 1995 mit Auszeichnung im BG-BRG Villach und beendete das Studium der Humanmedizin in Wien 2001. Doktoratsstudium an der MUW (2002-2007), PhD, im Programm „zelluläre Signaltransduktion“, mit dem Dissertationsthema: „Natriumkanalplastizität im transformierenden Skelettmuskel“. Wissenschaftliche Mitarbeit 2002-2004 bei einem FWF-Projekt (“Functional properties of sodium channels in fast and slow skeletal muscle”) am Institut für Pharmakologie. Seit Jänner 2004 Ausbildung zur Fachärztin für Pharmakologie und Toxikologie am Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Wien. Mitarbeit an der Ausarbeitung der Lehrziele im Unterrichtsfach „Grundzüge der Arzneimittellehre“ im Auftrag des Österreichischen Bundesinstituts für Gesundheitswesen im Rahmen des Projekts „Curricula MTD“.

Ausgewählte Literatur
1.          Zebedin E, Sandtner W, Galler S, Szendroedi J, Just H, Todt H, Hilber KH. Fiber type conversion alters inactivation of voltage-dependent sodium currents in mouse C2C12 skeletal muscle cells. Am J Physiol-Cell Physiol, 287: C270-C280, 2004.

2.          Sandtner W, Szendroedi J, Zarrabi T, Zebedin E, Hilber K, Glaaser I, Fozzard HA, Dudley SC, Todt H. Lidocaine: a foot in the door of the inner vestibule prevents ultra-slow inactivation of a voltage-gated sodium channel. Mol Pharmacol, 66:648-657, 2004.

3.          Hilber K, Sandtner W, Zarrabi T, Zebedin E, Kudlacek O, Fozzard H, Todt H. Selectivity filter residues contribute unequally to pore stabilization in voltage-gated sodium channels. Biochemistry, 44: 13874-82, 2005.

4.          Zebedin E, Mille M, Speiser M, Zarrabi T, Sandtner W, Latzenhofer B, Todt H, Hilber K. C2C12 skeletal muscle cells adopt cardiac-like sodium current properties in a cardiac cell environment. Am J Physiol Heart Circ Physiol,  292:H439-50, 2007.

5.          Ott RG, Simma O, Kollmann K, Weisz E, Zebedin EM, Schorpp-Kistner M, Heller G, Zochbauer S, Wagner EF, Freissmuth M, Sexl V. JunB is a gatekeeper for B-lymphoid leukemia. Oncogene, 26 (33):4863-71, 2007.

6.          Zebedin E, Koenig X, Radenkovic M, Pankevych H, Todt H, Freissmuth M, Hilber K. Effects of duramycin on cardiac voltage-gated ion channels. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 377 (1):87-100, 2008.

7.          Zebedin E, Freissmuth M, Sexl V. Signal interception-based therapies – a double-edged sword in Bcr/abl-induced malignancies? Leuk Lymphoma, 49 (4):620-4, 2008.

8.          Zebedin E, Simma O, Schuster C, Putz EM, Fajmann S, Warsch W, Eckelhart E, Stoiber D, Weisz E, Schmid JA, Pickl WF, Baumgartner C, Valent P, Piekorz RP, Freissmuth M, Sexl V. Leukemic challenge unmasks a requirement for PI3Kδ in NK-cell-mediated tumor surveillance. Blood, 112 (12):4655-64, 2008.

9.          Mille M, Koenig X, Zebedin E, Uhrin P, Cervenka R, Todt H, Hilber K. Sodium current properties of primary skeletal myocytes and cardiomyocytes derived from different mouse strains. Pflugers Arch, 2008.

10.     Simma O, Zebedin E, Neugebauer N, Schellack C, Pilz A, Chang-Rodriguez S, Lingnau K, Weisz E, Putz EM, Pickl W, Felzmann T, Mueller M, Decker T, Sexl V, Stoiber D. Identification of an indispensable role for Tyk2 in CTL-mediated tumor surveillance. Cancer Res, 69 (1):203-11, 2009.


Kontakt
Dr. Eva-Maria Zebedin-Brandl PhD
Institut für Pharmakologie
Zentrum für Biomolekulare Medizin und Pharmakologie
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